大容量注射劑生產(chǎn)廠房工藝布局設計-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

由于大輸液是經(jīng)靜脈直接輸入人體內(nèi)部，因此必須確保輸液質(zhì)量，包括藥品的安全性、穩(wěn)定性、無菌、無熱源等。大容量注射劑是典型的最終滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，由于生產(chǎn)需要的物流量大，設備體積大且多為固定式設備，因此大輸液車間通常面積較大，維持車間潔凈度的難度較大，成本較高，設計時應根據(jù)工藝流程和物料流向合理進行工藝布局，既有滿足生產(chǎn)的足夠空間，又可實現(xiàn)人流和物流的合理流動。

一、大輸液生產(chǎn)工藝及主要設備

大輸液的生產(chǎn)過程主要包括原輔料的準備、稱量、濃配、稀配、灌封、滅菌、燈檢、外包裝等工序。圖1、2、3分別為軟袋大輸液的生產(chǎn)工藝流程框圖、塑瓶大輸液的生產(chǎn)工藝流程框圖以及玻瓶大輸液的生產(chǎn)工藝流程框圖。

1．1配制工序

配制過程通常分為濃配、過濾、稀配，這是我國目前普遍采取的配液方式。濃配工序主要是加活性炭進行脫色和除熱原；稀配工序主要負責控制藥物含量、除微粒等。藥液配好后，進行半成品測定，檢測pH、含量、色澤等，符合規(guī)定后，方可進行濾過灌裝。大輸液配制系統(tǒng)多采取封閉式液體配制循環(huán)機組，機組主要由配液罐、輸送泵、過濾器及各種管道、閥門等組成，可進行連續(xù)配制過濾。

1．2灌封工序

大輸液的灌封是將濾過經(jīng)檢查合格的藥液，定量灌裝到容器中，并加以溶封的過程，通常在C+A潔凈級別下進行。灌封工序是大輸液生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，要嚴格控制生產(chǎn)區(qū)的潔凈度，防止細菌粉塵的污染，通常采用可在位清洗和消毒的灌封一體機完成整個灌封過程。

對于非PVc膜軟袋大輸液，灌封工序主要由制袋、印刷、灌裝、封蓋四步組成，具體操作包括口管預熱、焊口管、膜材成型、焊袋口、冷切、焊蓋、灌裝、上蓋、焊接封口等。對于塑瓶大輸液，灌封有兩種方式，一是采用兩步法經(jīng)注塑、加熱、吹瓶、洗瓶后進行灌裝、封口；二是采用一步法經(jīng)吹、灌、封一體設備完成灌封。對于玻瓶大輸液，需經(jīng)瓶外洗、粗洗、精洗、灌裝、軋蓋蓋完成整個灌封過程，主要涉及的設備有膠塞清洗機、理瓶機、洗瓶機、灌裝機、軋蓋機等。

 1．3滅菌工序

大輸液的滅菌主要采用過熱水三面噴淋水浴滅菌法，通常輸液滅菌開始逐漸升溫，一般預熱20～30分鐘，待達到滅菌溫度后維持lO分鐘，然后停止升溫，保溫保壓滅菌，由于滅菌器預熱時間，升溫速度、物料體積、物料含菌量等因素的不同往往影響滅菌效果。為了減少微生物污染繁殖的機會，大輸液從配制到滅菌，最長時間不宜不超過4小時。

目前大輸液滅菌普遍采用水浴式滅菌柜，其主要利用循環(huán)去離子水作為載熱介質(zhì)，對輸液瓶進行加熱升溫、保溫滅菌、降溫冷卻。其優(yōu)點在于：(1)用循環(huán)去離子水作載體，保證滅菌藥品外部的衛(wèi)生要求，符合GMP要求；(2)自動化程度高，滅菌結(jié)束或有故障時均可發(fā)出信號，安全可靠；(3)Fo值監(jiān)控儀可監(jiān)控整個滅菌過程，保證滅菌質(zhì)量。

1．4燈檢、包裝工序

滅菌后的半成品進行烘干后進入燈檢工序，對大輸液產(chǎn)品的澄明度等進行檢查，對于不合格產(chǎn)品，標明品名、規(guī)格、批號等放在指定區(qū)域，檢查合格的產(chǎn)品進入外包工序，分別進行封膜、裝箱、印字、檢驗合格后入庫保存。

二、大輸液生產(chǎn)廠房工藝布局設計

根據(jù)GMP要求“廠房的選址、設計、布局、建造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護”，大輸液廠房的整體工藝設計方案應防止藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染、避免操作錯誤、保證生產(chǎn)過程的可追溯、確保藥品質(zhì)量。按照生產(chǎn)工藝流程合理進行工藝區(qū)劃，充分考慮人、物流的路徑便捷，生產(chǎn)工藝路線連續(xù)流暢，生產(chǎn)組織合理。

2．1直線型布局模式

大輸液的生產(chǎn)主要包括配液、灌封(玻瓶輸液需壓塞、軋蓋)、

滅菌、燈檢、外包工序。考慮到大輸液生產(chǎn)物流量大、各工序高度分工合作且相對集中、場地面積較大，選用直線型布局相對合理。

將大輸液生產(chǎn)廠房與成品庫貼建，成品經(jīng)碼垛后直接輸送至成品庫儲存。按照物料流向，將整條生產(chǎn)線劃分為灌裝區(qū)、滅菌區(qū)、燈檢區(qū)、外包區(qū)、碼垛區(qū)、成品庫區(qū)，各區(qū)域設備直線型銜接，此布局模式簡單明了，物料流線順暢，可有效降低物料交叉污染的風險，更有利于GMP認證。

2．2模塊化設計模式

大輸液廠房內(nèi)部工藝布置宜采用模塊化布局設計。大輸液產(chǎn)品通常分為軟袋輸液、塑瓶輸液和玻瓶輸液，根據(jù)產(chǎn)品不同分為不同區(qū)塊，即大輸液軟袋生產(chǎn)模塊、大輸液塑瓶生產(chǎn)模塊、大輸液玻璃瓶生產(chǎn)模塊等，各生產(chǎn)模塊之間既相互獨立，又聯(lián)系密切，可共用工器具清洗滅菌、潔凈服清洗滅菌等輔助區(qū)域，有效減少潔凈區(qū)域面積，降低運行費用。每個生產(chǎn)模塊又細分為灌裝單元、滅菌單元、外包單元等，各生產(chǎn)單元按所需潔凈級別獨立設置。

模塊化的布局模式分區(qū)明確，生產(chǎn)操作方便，便于管理、有效降低生產(chǎn)風險。

2．3集中配液模式

為了操作方便與集中管理，設計時可采用集中配液模式，將濃配和稀配分單元集中設置，緊鄰制水間和CIP間，實現(xiàn)管路短捷化。集中配液的優(yōu)點體現(xiàn)在：(1)可實現(xiàn)集中控制，操作方便，利于管理；(2)采用管道密閉輸送及自動控制系統(tǒng)，實現(xiàn)自動化操作；(3)將稀配區(qū)罐體布置在非潔凈區(qū)，只將離心泵、過濾器、隔膜閥等操作部件布置在潔凈區(qū)，有效減少潔凈區(qū)面積，最終實現(xiàn)高效、節(jié)能、自動化生產(chǎn)。

2．4密閉化、自動化生產(chǎn)模式   ．

隨著整個醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，密閉化、自動化的生產(chǎn)模式已成為一種大趨勢。大輸液車間應考慮采用全自動灌裝系統(tǒng)和配液系統(tǒng)，自動碼垛系統(tǒng)、自動化倉儲系統(tǒng)等，減少工人勞動強度，保護產(chǎn)品和人員的安全，提高生產(chǎn)效率，實現(xiàn)自動化生產(chǎn)。對于濃配單元，可以考慮采用真空上料系統(tǒng)進行配料。真空上料系統(tǒng)的優(yōu)點體現(xiàn)在：(1)可實現(xiàn)物料到濃配罐的密閉轉(zhuǎn)運；(2)針對不同特性物料，可實現(xiàn)定量輸送；(3)粉體上料在線計量稱重，可保證控制物料配比的精度小于配方規(guī)定的偏差值；(4)與配液系統(tǒng)完成通訊無縫對接，實現(xiàn)自動化生產(chǎn)；(5)批次處理，自動生成報告，實現(xiàn)藥品可追溯性。

大輸液車間的工藝布局既要滿足GMP認證的需求，又充分考慮到項目的可操作性、易維護性等方面的因素，本著合理、科學、實用和為業(yè)主節(jié)約造價、成本的原則，滿足具體項目的要求。

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