循環(huán)腫瘤細胞是液體活檢的重要臨床標志物。有沒有一雙靈活的大手，可以收放自如，既能牢牢抓住循環(huán)腫瘤細胞，又可以將它按需釋放?日前，江蘇大學材料科學與工程學院、新材料研究院研究員劉磊團隊研制出一款多功能仿生柔性膜，可以分類捕獲和選擇分離循環(huán)腫瘤細胞，實現(xiàn)對癌癥的分子分型診斷。相關(guān)研究成果在《先進材料》上在線發(fā)表。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

值得注意的是，在有限的病人血樣中，劉磊團隊的試驗數(shù)據(jù)和術(shù)后免疫組織化學染色結(jié)果高度一致，檢查準確率達到100%。

劉磊團隊在實驗室中制備多功能仿生柔性膜。課題組供圖

抓住它，早一步發(fā)出預警

癌細胞是一種變異細胞，有著容易轉(zhuǎn)移和擴散的特性，會經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分。轉(zhuǎn)移過程中，循環(huán)腫瘤細胞會從腫瘤組織上脫落進入血液中，如果能精準捕獲到循環(huán)腫瘤細胞，就能比體檢中常規(guī)的腫瘤標志物檢測更早一步地發(fā)出預警信號，發(fā)出提醒人體組織可能有癌變的風險。“循環(huán)腫瘤細胞非常稀少，僅僅占到正常血細胞的十億分之一;它也非常狡猾，有著不同的表面標記物，這種表型異質(zhì)性意味著它會‘變裝’，一會穿上馬甲、一會帶上圍巾，很難識別。”劉磊告訴《中國科學報》，在臨床檢測中，由于循環(huán)腫瘤細胞稀有性和表面異質(zhì)性的特性，使得癌癥精準檢測面臨極大挑戰(zhàn)。

抓住狡猾的循環(huán)腫瘤細胞，是檢驗和鑒別腫瘤的第一步。目前，國際市場上已有納米磁珠技術(shù)，利用磁場回收的方式抓取循環(huán)腫瘤細胞。但是，這一技術(shù)有個嚴重的缺陷，循環(huán)腫瘤細胞被無數(shù)個納米磁珠抓到后，細胞會吞噬磁珠，很難得到活的腫瘤細胞，更無法進一步分析里面攜帶著的寶貴的生物學信息。

他計劃設計個智能生物界面，明顯區(qū)別于磁珠，將功能性的東西修飾到界面上，“界面就像個靈敏的偵探，能夠準確識別循環(huán)腫瘤細胞，伸出大手緊緊地抓住他們，同時又能夠按需釋放，將循環(huán)腫瘤細胞從界面上脫落下來，為下游分析提供基礎”。

結(jié)構(gòu)設計，受牙釉質(zhì)啟發(fā)

劉磊團隊圍繞智能生物界面材料方向開展研究已有十年時間，近年來，從智能生物分子響應性體系的開發(fā)到功能性生物界面的構(gòu)建，創(chuàng)建了具有動態(tài)生物活性的智能生物界面材料體系，用于循環(huán)腫瘤細胞的特異性捕獲與分離。“最開始，我們嘗試的是類似于玻璃片的石英片界面，但是石英片又大又脆，無法裁剪，使用極不方便。”論文第一作者、江蘇大學博士生白蒙起聯(lián)想到在前期研究中，團隊曾做過一種多功能膜，用于修復口腔中的牙釉質(zhì)。受仿生牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，他們在實驗室中制作界面，一層無機物一層蠶絲蛋白，層層疊加變成一張膜。

這種柔性膜結(jié)構(gòu)牢固，集化學(分子識別)、物理(微/納米拓撲結(jié)構(gòu))與機械(柔性)作用為一體，此外還性能穩(wěn)定、延展性好，拉伸應變可以接近80%、拉伸強度可以達到十幾個兆帕。實驗顯示，在靶向肽和牛血清白蛋白的聯(lián)合作用下，柔性膜大大增強了捕獲異質(zhì)循環(huán)腫瘤細胞的能力，并可通過先后添加果糖和谷胱甘肽程序化釋放細胞。與硬基質(zhì)材料相比，柔性膜表現(xiàn)出增強的細胞增殖和捕獲能力，多靶點的界面與單一靶點的界面設計相比，對溶液中異質(zhì)性腫瘤細胞捕獲能力提高一倍以上。

“簡單地說，就是靠分子間作用力把循環(huán)腫瘤細胞牢牢抓在界面上，后期需要釋放的時候，又通過糖、酶、多肽等刺激剪斷這種聯(lián)系，把循環(huán)腫瘤細胞釋放出來。”白蒙起說。

臨床應用，有限樣本準確率為100%

人上皮生長因子受體2(HER2)是迄今為止被研究的比較透徹的乳腺癌基因之一。團隊通過PDA(聚多巴胺)化學和多重可逆共價相互作用，將靶向腫瘤細胞表面生物標志物“上皮生物標志物”和“人上皮生長因子受體2(HER2)”的特異性多肽固定在膜表面，以簡單環(huán)保的方法制備了具有多重動態(tài)生物活性表面的TiO2納米管/絲素蛋白柔性膜。該柔性膜可以被任意裁剪定制成所需的片段進行應用。

這項研究工作也得到了江蘇省人民醫(yī)院、鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院的支持。在與醫(yī)院的臨床應用中，TiO2納米管/絲素蛋白柔性膜可以從未經(jīng)處理的乳腺癌患者血液樣本中，捕獲具有不同表型(HER2+和HER2-)的循環(huán)腫瘤細胞，以區(qū)別HER2高表達或低表達，輔助診斷患者為HER2陽性或陰性，為醫(yī)生提供重要術(shù)后監(jiān)測信息。

并且，在有限的病人血樣中，通過雙盲實驗，依靠團隊的實驗數(shù)據(jù)做出的診斷與依靠病人組織切片的免疫組織化學染色數(shù)據(jù)做出的診斷結(jié)果高度一致，檢測準確率為100%。江蘇省人民醫(yī)院徐建教授評價，“這為今后癌癥患者的預后和癌癥患者的分子分型診斷提供了依據(jù)”。

目前，在劉磊的實驗室中，通過TiO2納米管/絲素蛋白柔性膜，一滴血的用量、半天時間，即可給出乳腺癌患者血樣的檢測結(jié)果，并給出是否為HER2陽性的分子分型診斷。劉磊也表示，隨著實驗樣本的增加，團隊將在同樣界面上實現(xiàn)對不同類型的乳腺癌病理分型的全面快速檢測。

“不僅僅在檢測方面抓放循環(huán)腫瘤細胞，同時可以用特異性的形式把藥物修飾到界面上，在病理微環(huán)境的刺激下，定點釋放藥物，達到治療的效果。”劉磊期望，通過和臨床的進一步結(jié)合，這種多功能仿生柔性膜可以進一步優(yōu)化和拓展實用性，為患者提供無損傷、快速便捷的治療方案。(來源：中國科學報 溫才妃 吳奕)

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/adma.202309046

柔性復合膜捕獲異質(zhì)性循環(huán)腫瘤細胞的作用機理。課題組供圖

多功能仿生柔性膜實物圖和用其捕獲癌癥病人血液樣本中循環(huán)腫瘤細胞的操作過程的圖示，以及相關(guān)結(jié)果。課題組供圖

來源：《先進材料》      相關(guān)閱讀：

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